Воспалительные стимулы вызывают выделение гепарансульфата из артериальных, но не венозных эндотелиальных клеток свиньи, что приводит к дифференциальным провоспалительным и прокоагулянтным реакциям.

Aug 25, 2023

Том 13 научных докладов, Номер статьи: 4483 (2023) Цитировать эту статью

645 Доступов

8 Альтметрика

Подробности о метриках

Эндотелиальная дисфункция является ранним событием сосудистого повреждения, определяемым фенотипом провоспалительных и прокоагулянтных эндотелиальных клеток (ЭК). Хотя разрушение эндотелиального гликокаликса связано с повреждением сосудов, неизвестно, как различные воспалительные стимулы влияют на гликокаликс и по-разному ли реагируют артериальные и венозные клетки. Используя трехмерную микрофлюидную систему с круглыми каналами, мы исследовали эндотелиальный гликокаликс, в частности гепарансульфат (HS), на артериальных и венозных ЭК свиней. Экспрессия гепарансульфата (HS)/гликокаликса наблюдалась уже в статических условиях на венозных ЭК, тогда как на артериальных клетках она зависела от потока. Более того, анализ реакции HS/гликокаликса после стимуляции воспалительными сигналами показал, что венозные, но не артериальные ЭК устойчивы к выделению HS. Эта находка наблюдалась также на изолированных сосудах свиней. Сохранение ГС на венозных ЭК предотвращало отложение комплемента и образование сгустков после стимуляции фактором некроза опухоли альфа или липополисахаридом, тогда как после ксеногенной активации не наблюдалось никакой гликокаликс-опосредованной защиты. Напротив, выделение HS на артериальные клетки, даже без воспалительного поражения, было достаточным, чтобы вызвать провоспалительный и прокоагулянтный фенотип. Наши данные показывают, что диморфный ответ артериальных и венозных ЭК частично обусловлен отчетливой динамикой ГС/гликокаликса, что позволяет предположить, что артериальные и венозные тромбовоспалительные нарушения требуют таргетной терапии.

Эндотелиальные клетки (ЭК) составляют внутреннюю оболочку кровеносных сосудов и имеют решающее значение для регуляции сосудистого гомеостаза, а также поддержания противовоспалительного и антикоагулянтного фенотипа сосудов1. При сосудистых заболеваниях этот гомеостаз нарушается из-за дисфункции эндотелия2,3, что приводит к потере целостности сосудов и повышению проницаемости4, уменьшению высвобождения вазоактивных веществ, таких как оксид азота (NO)5, а также к изменениям тромбогенности6 и выраженности поверхностной молекулы адгезии, которые влияют на взаимодействие лейкоцитов7,8. Эндотелиальная дисфункция тесно связана с отторжением эндотелиального гликокаликса, защитного слоя белков и сахаров, который покрывает просветную поверхность ECs9. Основными компонентами эндотелиального гликокаликса являются протеогликаны, такие как синдеканы, богатые боковыми цепями гликозаминогликанов, такие как гепарансульфат (HS)10. Многие регуляторные белки плазмы, такие как антитромбин III (ATIII), ингибитор C1 или фактор H, имеют домены связывания HS11,12,13, через которые они взаимодействуют с гликокаликсом. Связывание регуляторного белка комплемента фактора H с клеточной поверхностью посредством гликозаминогликанов имеет решающее значение для защиты от чрезмерной активации комплемента14. С другой стороны, связывание ATIII с эндотелиальным гликокаликсом усиливает его ингибирующую активность в отношении фактора белка свертывания крови XIa, тем самым блокируя активацию каскада свертывания крови15. Кроме того, предполагается, что гликокаликс образует неадгезивный щит на поверхности ЭК, который ингибирует чрезмерную адгезию лейкоцитов, тем самым уменьшая трансмиграцию лейкоцитов и воспаление тканей16. Следовательно, эндотелиальный гликокаликс, в частности ГС, играет решающую роль в регуляции сосудистого гомеостаза путем поддержания противовоспалительной и антикоагулянтной среды. Потеря эндотелиального гликокаликса описана при многих заболеваниях17. Например, эндотелиальная дисфункция, сопутствующая сердечно-сосудистым факторам риска, таким как гипертония, диабет и ожирение, напрямую связана с потерей эндотелиального гликокаликса с поверхности клеток, увеличением тромботических событий и прогрессированием заболевания18.

Отторжение гликокаликса также происходит во время трансплантации, что связано с плохой выживаемостью трансплантата и отторжением ткани19. Частично это связано с высокими уровнями провоспалительного цитокина TNFα20,21, который активирует протеолитические ферменты, такие как гепараназа и матриксная металлопротеиназа 9 (MMP9), которые расщепляют протеогликаны и HS с поверхности клеток, вызывая нарушение целостности сосудов и отторжение сосудов22,23. В последнее время из-за нехватки доноров человеческих органов исследования сосредоточили свое внимание на ксенотрансплантации, трансплантации тканей или органов между двумя разными видами. Свиньи в настоящее время считаются наиболее перспективным донором органов. При ксенотрансплантации предварительно сформированные антитела реципиента, нацеленные на остатки сахара на поверхности донорских ЭК свиньи, вызывают отторжение гликокаликса, отложение комплемента и эндотелиальную дисфункцию, что в конечном итоге приводит к отторжению органов24,25,26.