ReCode, Vertex и 4DMT стремятся помочь невылеченным пациентам с муковисцидозом

Mar 12, 2023

Опубликовано: 5 июня 2023 г. Автор: Эшли П. Тейлор.

На фото: мальчик с кислородной маской/iStock, Анастасия Добрусина

По данным Фонда муковисцидоза, некоммерческой организации, занимающейся лечением этого заболевания, четыре препарата Vertex, одобренные FDA для лечения муковисцидоза, которые когда-то были разрешены для использования людьми всех возрастов, потенциально могут лечить основную причину заболевания у 94% пациентов. В результате 6% пациентов остаются с неудовлетворенными потребностями.

Генетическое заболевание, муковисцидоз (МВ), вызвано мутациями в гене регулятора трансмембранной проводимости муковисцидоза (CFTR), что приводит к недостаточности или дефектности белка CFTR в клетках. Люди с МВ наследуют две мутировавшие копии гена CFTR, по одной от каждого родителя. Отсутствие хорошо функционирующего хлоридного канала CFTR делает слизь густой и липкой, что может закупорить дыхательные пути и привести к инфекции, воспалению, дыхательной недостаточности и смерти.

Доступные в настоящее время препараты CF, называемые модуляторами CFTR, предназначены для связывания и коррекции аберрантного белка CFTR, сказала Дженнифер Тейлор-Кусар, которая лечит муковисцидоз у взрослых и детей в Национальном еврейском здравоохранении в Денвере, штат Колорадо, и является соавтором обзора 2023 года. статья о модуляторной терапии.

Один тип модулятора CFTR, называемый корректором, связывается с CFTR и улучшает процессинг, сворачивание и транспорт белка к клеточной мембране. Другой тип, потенциаторы, удлиняют время, в течение которого ионный канал CFTR находится в открытом положении, чтобы через него могло пройти больше ионов.

По оценкам Фонда муковисцидоза (CFF), около 6% пациентов с МВ не вырабатывают белок CFTR, что оставляет их без одобренного лечения.

«[Эти пациенты] не производят никакого белка CFTR, поэтому нет белка, который можно было бы исправить, и нет белка, который можно потенцировать», — сказала BioSpace Хизер Кларк, руководитель управления программами в ReCode Therapeutics.

Для лечения оставшихся пациентов компании используют три основных подхода, помогающих клеткам вырабатывать CFTR. Джейн Дэвис, профессор детской респираторной медицины и экспериментальной медицины в Национальном институте сердца и легких Имперского колледжа Лондона, рассказала BioSpace.

Некоторые из них, в том числе Vertex и ReCode, разрабатывают методы лечения информационной РНК (мРНК), которые клетки легких могут использовать для создания функциональных белков CFTR. Другие, в том числе 4DMT, разрабатывают генную терапию для введения рабочих версий гена CFTR в ядра клеток. ReCode также работает над методами редактирования генов.

Подходы к редактированию генов для лечения CF все еще находятся на доклинических стадиях, сказал Дэвис, который консультировал и руководил клиническими испытаниями модуляторов Vertex CFTR, а также консультировал ReCode.

Терапия мРНК направлена ​​на лечение CF, предоставляя клеткам матрицу мРНК для производства собственного CFTR, рассказал BioSpace генеральный директор ReCode Шехнааз Сулиман. По словам Сулимана, экспериментальная мРНК-терапия ReCode доставляется путем ингаляции и упаковывается в липидные наночастицы (ЛНЧ), которые включают дополнительную липидную молекулу для направления ЛНП в легкие. ReCode делает это с помощью своего липида SORT (селективное воздействие на органы).

Vertex также работает над ингаляционным препаратом мРНК для лечения CF, VX-522, разработанным в 2016 году в сотрудничестве с Moderna. В феврале компания Moderna начала набор взрослых с вариантами CFTR, которые не реагируют на модуляторы, в клиническое исследование I фазы.

Основное различие между двумя подходами заключается в том, что кандидат ReCode упакован в ЛНЧ, содержащие липиды SORT, сказал Сулиман, добавив, что основное преимущество здесь заключается в возможности использовать традиционный четырехкомпонентный ЛНЧ, который используется в Vertex. -Современная программа — и прикрепите липид СОРТИРОВКИ. Vertex отказалась комментировать программы ReCode.

Подходы генной терапии к CF включают введение правильного гена CFTR в ядра клеток, обычно с использованием вирусного вектора, сказал Тейлор-Кусар. Некоторые методы генной терапии интегрируют функционирующий ген в геном, а другие — нет.

Экспериментальная генная терапия 4DMT, 4D-710, состоит из гена CFTR, содержащегося в векторе аденоассоциированного вируса (AAV). Компания использовала направленную эволюцию на приматах для разработки вирусного капсида, который мог бы проникать через слизь легких и достигать клеток-мишеней, рассказал BioSpace генеральный директор Дэвид Кирн. Он добавил, что направленная эволюция AAV включает в себя генерацию мутаций в генах капсида для создания библиотеки вариантов капсида, отбор вариантов с желаемыми свойствами и повторение этого процесса по мере необходимости.