Исследование подтверждает дозу терапии, используемую у молодежи в исследовании Санфилиппо типа B

Aug 09, 2023

Исследование подтверждает дозу терапии, использованную у детей в исследовании Санфилиппо типа B

Линдси Шапиро, доктор философии | 1 июня 2023 г.

Тралезинидаза альфа, экспериментальная заместительная ферментная терапия для людей с синдромом Санфилиппо типа B, была безопасна и показала хорошее распределение в мозге у приматов, кроме человека, особенно у яванских макак, показало новое исследование.

Лечение одинаково хорошо переносилось независимо от дозы, продолжительности инфузии или состава.

По мнению ученых, результаты в целом подтверждают режим дозирования, используемый для детей с Санфилиппо типа B в недавнем клиническом исследовании фазы 1/2 (NCT02754076) и его продолжающейся открытой расширенной фазе (NCT03784287). Детских пациентов, участвующих в этом исследовании, лечат тралезинидазой альфа один раз в неделю.

В новом исследовании «использовались молодые обезьяны в возрасте от 11 до 14 месяцев, что является соответствующим возрастным окном, поскольку педиатрические пациенты были включены в клинические испытания [тралезинидазы альфа]», пишут ученые.

Исследование «Безопасность, фармакокинетика и распределение в ЦНС тралезинидазы альфа, вводимой посредством интрацеребровентрикулярной инфузии молодым яванским обезьянам» было опубликовано в журнале Toxicology Reports.

При Санфилиппо типа B молекула под названием гепарансульфат достигает токсичного уровня внутри клеток. Это происходит в результате генетических мутаций, которые приводят к недостаточному производству альфа-N-ацетилглюкозаминидазы (NAGLU), фермента, участвующего в расщеплении гепарансульфата.

Нервные клетки и другие типы клеток головного мозга особенно чувствительны к токсическому воздействию гепарансульфата, и поэтому у пациентов возникает форма детской деменции, характеризующаяся поведенческими симптомами и регрессией в развитии.

Тралезинидаза альфа, также известная как AX 250, представляет собой экспериментальную заместительную ферментную терапию, которая предоставляет пациентам лабораторную версию NAGLU, сделанную с определенными модификациями, чтобы помочь ей усваиваться нужными клеточными компартментами.

Его вводят посредством интрацеребровентрикулярной (ICV) инфузии — вливания непосредственно в заполненные жидкостью полости головного мозга — через устройство, имплантированное в череп. Такой способ доставки позволяет эффективно распределить терапию в мозге.

Тралезинидаза альфа, первоначально разработанная BioMarin Pharmaceutical, теперь принадлежит Allievex, компании из Массачусетса. Опираясь на доклинические исследования на моделях клеток, мышей и собак, терапия в настоящее время тестируется на детях с Санфилиппо типа B.

Теперь исследователи из BioMarin и Allievex стремились узнать больше о безопасности и распределении тралезинидазы альфа в мозге при введении в различных дозах и скоростях инфузии молодым приматам, не являющимся человеком, — обезьянам.

В ходе серии экспериментов исследователи обнаружили, что тралезинидаза альфа в дозах 8, 24 или 73 мг хорошо переносится без каких-либо заметных сигналов о безопасности. Терапию проводили в виде однократной инфузии ICV или в виде инфузий один раз в неделю в течение пятинедельного периода.

Исследователи отметили, что терапия одинаково хорошо переносится как при стандартной инфузии, которая вводится медленно в течение четырех часов, так и при пятиминутной инфузии. Эта более короткая инфузия, называемая болюсом, вводит такое же количество лекарства за гораздо более короткий период времени.

Наконец, исследователи изучили эффекты двух новых формул терапии, каждая из которых использует разные средства доставки лекарства в организм. Оба переносились хорошо.

Инфузия ICV была связана с увеличением количества лейкоцитов в спинномозговой жидкости (СМЖ) — жидкости, которая заполняет полости, куда вводится тралезинидаза альфа. Количество этих клеток увеличивалось с увеличением дозы тралезинидазы альфа, но также наблюдалось у животных, получавших плацебо (только носитель).

Некоторые поражения головного мозга наблюдались в области, куда была помещена трубка (катетер), через которую вводилась ICV-инъекция. Другие клеточные изменения также были связаны с размещением катетера. К ним относятся инфильтрация иммунных клеток, воспаление, рубцевание, гибель тканей и свертывание крови.